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    《塑料容器液体制剂制瓶(袋)灌装封口一体机》标准征求意见

    添加时间:2017-03-15 点击量:2227

    起草单位:湖南千山制药机械股份有限公司。
    本标准联系人:郝晓芳18684996873


     塑料容器液体制剂制瓶(袋)灌装封口一体机
    1. 范围
    本标准规定了塑料容器液体制剂制瓶(袋)灌装封口一体机的标记、要求、试验方法、检验规则、标志、使用说明书、包装、运输和贮存。
    本标准适用于大容量注射剂的内封式塑料输液袋、小容量液体制剂的塑料安瓿、塑料瓶滴眼剂、塑料瓶口服液的制瓶(袋)灌装封口一体机(以下简称一体机)。
    1. 规范性引用文件
    下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其******版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
    GB/T 191  包装储运图示标志
    GB 5226.1-2008  机械电气安全 机械电气设备 第1部分:通用技术条件
    GB/T 6388  运输包装收发货标志
    GB/T 9969  工业产品使用说明书  总则
    GB/T 10111  随机数的产生及其在产品质量抽样检验中的应用程序
    GB/T 13306  标牌
    GB/T 13384  机电产品包装通用技术条件
    GB/T 16292-2010  医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法
    GB/T 16769  金属切削机床  噪声声压级测量方法
    YBB 00012002  低密度聚乙烯输液瓶(试行)
    YBB 00022002  聚丙烯输液瓶(试行)
    YBB 00062002  低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶(试行)
    YBB 00072002  聚丙烯药用滴眼剂瓶(试行)
    YY/T 0114-2008  医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料
    YY/T 0216-1995  制药机械产品型号编制方法
    YY/T 0242-2007  医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料
    中华人民共和国卫生部  卫生部令第79号 药品生产质量管理规范(2010年修订)
    国家药典委员会  中华人民共和国药典(2015年版)
    1. 标记
      1. 型号编制
    按YY/T 0216-1995的规定编制。
     
     
       S    Y  × 
                                  
                           
                            规格参数:模具头数
                            特征代号:一体机
                            型式代号:塑料瓶(袋)
                            功能代号:大容量注射剂机械(S),小容量注射剂机械(A),滴眼剂机械(D),口服液剂机械(Y)
    3.2 标记示例
    ASY8型:表示模具头数为8的塑料安瓿小容量注射剂制瓶灌装封口一体机。
    DSY8×2型:表示模具头数为8×2的塑料瓶滴眼剂制瓶灌装封口一体机。
    SSY8×2型:表示模具头数为8×2的内封式塑料输液袋制袋灌装封口一体机。
    YSY8型:表示模具头数为8的塑料口服液瓶制瓶灌装封口一体机。
    1. 要求
      1. 材料
        1. 成型模具应选用导热、耐磨、耐腐蚀的材料。
        2. 一体机与塑料粒子、瓶(袋)、药液及有要求的工艺介质接触的材料均应无毒、耐腐蚀、不脱落,不与药品或有要求的工艺介质发生化学反应、吸附,或向药品中释放物质。密封圈、软管、灌装膜片等高分子材料应通过USP class Ⅵ认证。
        3. 一体机中需要消毒、灭菌的零部件材料应能适应高温蒸汽或化学气体的消毒灭菌。
        4. 过滤器材料应不脱落纤维、不含石棉、不与物料发生反应、释放物质或吸附作用对产品质量造成不良影响。
      2. 外观
        1. 一体机的外表面应简洁、平整、易清洁。允许涂镀的表面其涂覆层应密实,不得脱落。
        2. 仪表和电气操作件应有清晰标识。外接管道应排列整齐,主要管道应标明内容物名称和流向。
      3. 性能
        1. 一体机的外露传动部件应有安全防护装置。加热工位应有绝热保护装置。
        2. 大(小)容量注射剂和滴眼剂一体机的制瓶(袋)和灌封装置应自带A级空气风淋装置。
        3. 非***终灭菌产品的一体机 A级洁净区应有在线监测尘埃粒子数的功能,监测数据应能显示。监测点数量及其布置应符合GB/T16292-2010的规定。
        4. 药液灌装前、有要求的工艺介质进入使用点前应经过滤精度不大于0.22μm的除菌过滤器或呼吸过滤器过滤。过滤器应能进行完整性检测。
        5. 一体机内不同洁净区之间应有隔离装置。输送装置应不得穿越不同级别洁净区。
        6. 一体机管路系统应无死角、盲管,无渗漏。液体能排尽。
        7. 大(小)容量注射剂和滴眼剂的一体机药液灌装系统应能在完全装配后灭菌,与药液、有要求的工艺介质直接接触的设备表面、各接管、阀门、应能在位清洗、在位灭菌;口服液剂的一体机药液灌装系统应在位清洗、干燥。
        8. 清洗、灭菌质量应符合:
    1. 清洗质量:
         ——表面干燥和无嗅限度;
        ——残留物浓度限度≤1.5ug/cm2(10 mg/L);
        ——微生物限度≤100CFU/ml。
    1. 灭菌质量:
    ——内毒素小于0.25 EU/ ml;
    ——微生物存活概率小于等于10-6。
    1. 在位清洗、灭菌(或干燥)完成后至生产前,灌装系统的管道压力应维持正压。
    2. 一体机用于控制和监测在位灭菌的温度探头应分开设置。
    3. 计算机系统应包括不少于三级以上的用户管理系统、电子签名、电子记录。
    4. 进入挤出模具前塑料粒子的塑化温度应能在110℃~250℃范围内设定,实际温度与设定温度的误差应为±2℃。
    5. 吹气压力应能在0.05MPa~0.25MPa范围内设定,显示压力和设定压力的误差应为±0.01 MPa。
    6. 一体机挤出螺杆表面粗糙度值应Ra≤0.8μm。管坯模具和成型模具内表面粗糙度值应Ra≤0.4μm。
    7. 盖熔封装置的加热温度和加热时间应可设定和控制,温度误差为±5℃。
    8. 送盖装置应能导向整理、剔除异位和重叠盖。
    9. 废料切除工位的废料应能集中收集。
    10. 一体机运转应平稳,无卡阻,无异常声响。
    11. 一体机负载噪声应不大于75dB(A)。
    12. 一体机的实际生产能力应不小于标示的生产能力。
    13. 安全保护功能
      1. 一体机发生下列情况之一时,应停机报警:
    1. 废料切除工位、盖熔封工位定位不准时;
    2. 未按正常操作强行打开防护门时;
    3. 成型膜腔中的吸塑真空度值低于0.075 MPa时。
      1. 一体机应有紧急停机功能。
      2. 一体机吹气压力低于设定值应停机或不能启动。
      3. 塑化温度低于设定值应停机或不能启动,高于设定值应报警。
      4. 模腔冷却水温度高于设定值应报警。
      5. 塑料粒子料斗中物料低于设定位应报警,无料应报警停机。
      6. 送盖装置中物料低于设定位应报警。
      7. 一体机应能显示4.4.1~4.4.7所列故障原因和所在工位。
    4. 制瓶(袋)灌装封口质量
      1. 制瓶(袋)、封口质量
        1. 外表面应光滑、无划痕。
        2. 壁厚差异应不大于0.2mm。
        3. 合模线和封口处应不渗漏。
        4. 内封式塑料输液袋的管口与组合盖焊接时,热合线应均匀一致,管口与盖的中心偏离应不大于0.5mm。
        5. 低密度聚乙烯内封式塑料输液袋应符合YBB 00012002的规定,聚丙烯内封式塑料输液袋应符合YBB 00022002的规定 ;低密度聚乙烯小容量液体制剂瓶应符合YBB 00062002的规定,聚丙烯小容量液体制剂瓶应符合YBB 00072002的规定。
      2. 灌装质量
        1. 塑料安瓿药液装量误差应符合《中华人民共和国药典》(2015年版 四部)通则0102《注射剂》的规定。
        2. 塑料滴眼剂瓶药液装量误差应符合中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0105《眼用制剂》中“滴眼剂”的规定。
        3. 塑料口服液瓶药液装量误差应符合《中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0123《口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂》的规定。
        4. 内封式塑料输液袋药液装量误差应符合《中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0942《******装量检查法》的规定。
      3. 合格率
    整机合格率98%。
    1. 电气安全
      1. 电气系统的保护联结电路的连续性,应符合GB5226.1-2008中8.2.3的规定。
      2. 电气系统的绝缘电阻应符合GB5226.1-2008中18.3的规定。
      3. 电气系统的耐压试验应符合GB5226.1-2008中18.4的规定。
      4. 电气系统的按钮应符合GB5226.1-2008中10.2的规定。
      5. 电气系统的指示灯和显示器应符合GB5226.1-2008中10.3的规定。
      6. 电气系统的配线应符合GB5226.1-2008中13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1的规定。
      7. 电气系统的标记、警告标志和参照代号应符合GB5226.1-2008中第16章的规定。
    1. 试验方法
      1. 材料试验
        查验材料质量证明书,当不能证明材质时按相应材料的标准进行检验。
    1. 外观试验
    目测查验。                            
    1. 性能试验
      1. 安全装置试验
    目测确认安全防护装置和绝热保护装置。
    1. A级空气风淋装置试验
    查验确认一体机自带的A级空气风淋装置。按GB/T 16292-2010的规定检测风淋装置中的悬浮粒子。用风速仪测量风淋装置中的风速是否达到0.45×(1±0.2)米/秒。使用校验过的精密微压力计,在A级空气风淋区和周围环境之间测量压差。对风淋装置的过滤器进行完整性检测。
    1. 在线监测试验
    查验非***终灭菌产品一体机的尘埃粒子在线监测装置,目测监测数据显示。
    1. 药液、气体过滤器试验
    查验确认无菌空气过滤器的结构(包括完整性检测的测试接口)、材质、过滤精度等质量证明书。
    1. 不同洁净区隔离装置试验
    查验确认一体机内不同洁净区之间有无隔离装置,输送装置是否穿越不同级别洁净区。
    1. 管路结构及渗漏试验
    查验确认管路结构。通入饮用水,查验水的流向和排水情况。
    气路管道通入不小于0.6MPa压缩气体后关闭阀门,耳听有无漏气声,确认气路有无漏气。负载试验后,用干燥的棉布檫拭液体管道的连接处,确认有无漏液。
    1. 在位清洗和在位灭菌(或干燥)功能试验
    查验大(小)容量注射剂和滴眼剂的一体机灌液系统能否在完全装配后灭菌;与药液、有要求的工艺介质直接接触的设备表面、各接管、阀门能否在位清洗、在位灭菌;口服液一体机灌装系统能否在位清洗、干燥。
    1. 清洗、灭菌质量试验
      1. 试验条件
    1. 试验环境:《药品生产质量管理规范》规定的洁净级别。
    2. 注射用水:符合药典(2015年版)规定,进入清洗前经0.22µm过滤器过滤;压力不小于0.25MPa;温度70℃~80℃。
    3. 纯蒸汽:压力不小于0.25MPa  温度不低于122℃  经0.22µm过滤器过滤;
    4. 清洗用密封罩: 材质符合4.1.2要求。
    5. 测温传感器。A级精度,校检周期内使用。
    6. 取样器具:500ml普通取样瓶、医用棉签、500mL无菌取样瓶。
    7. 灌装12%的核黄素水溶液后立即进行清洗灭菌。
      1. 操作程序
        1. 清洗程序                      
    8. 用密封罩罩住灌装头,紧固密封。将注射用水接管与药液进口管连接。密封罩的排水(汽)管道与室外下水道接通;
    9. 打开注射用水阀门;
    10. 开启机器,在控制屏上启动清洗程序;
    11. 清洗程序完成以后,用500ml普通取样瓶在设备***下游的排放口取***后一次淋洗水2瓶;按表2规定的设备区域用医用棉签各擦拭25cm2取样:样品送化验室检测。
    1. 医用棉签擦拭取样位置
    序号
    部件名称
    检测方法
    1
    药液过滤器底座
    医用棉签擦拭
    2
    药液过滤器前隔膜阀
    医用棉签擦拭
    3
    缓冲罐阀门
    医用棉签擦拭
    4
    灌装机构药液入口
    医用棉签擦拭
    5
    灌装机构(孔板)
    医用棉签擦拭
    6
    药液管线密封垫圈
    医用棉签擦拭
    1. 灭菌程序
    1. 关闭注射用水阀门,拆移注射用水接管,将纯蒸汽接管与药液进口管连接;
    2. 确认一体机各风险风险点的温度传感器位置;
    3. 开启机器,在控制屏上启动灭菌程序;
    4. 打开蒸汽阀,向灌装系统连续通纯蒸汽,当所有温度传感器显示温度达到122℃后,灭菌计时30min,关闭蒸汽阀;
    5. ***后接通注射用水管道,冲洗2min,供取样检测;
    6. 灭菌程序完成以后用500ml无菌取样瓶在设备***下游的排放口取***后淋洗水2瓶。样品送化验室检测。
      1. 在位清洗、灭菌效果确认
        1. 检测方法
    残留物限度按中国药典(2015版)规定的 0401 《紫外-可见分光光度法》检查;微生物限度按中国药典(2015版)规定的《微生物限度检查法》检查;细菌内毒素按中国药典(2015版)规定的 1143 《细菌内毒素检查法》检查;无菌保证值按中国药典(2015版)规定的 1101《无菌检查法》检查。
    1. 判断规则
        重复上述试验三次,三次试验的结果均合格。
    1. 在位清洗、灭菌(干燥)后的灌装管道压力试验
    模拟在位清洗、灭菌(干燥)试验,试验过程中和结束后,目测灌装系统压力表数值变化,查验管道系统压力。
    1. 在位灭菌温度探头试验 
    在位清洗、灭菌(干燥)试验时目测查验。
    1. 计算机系统控制试验 
    用户管理系统验证:按创建的用户级别管理组,采用不同权限级别的用户名访问系统,验证进入系统后的任何操作与该用户权限是否保持一致。
    电子签名验证:用户进入系统后,对每项参数做出更改时,需输入用户名与密码,系统自动验证该用户是否在系统中注册及拥有的权限。
    电子记录验证:操作完成后,打开电子记录,验证操作者登录的时间、输入的工艺参数及生产过程的重要记录是否与实际一致。
    1. 塑化温度设定控制试验
    将测温仪的热电阻置于一体机***后塑化加热段的测温点的同一部位,当温度达到设定温度后,10min记录一次测温仪读数,连续记录三次,查验测温仪显示的温度波动值是否在设定的塑化温度误差范围内。
    合格后,调整设定温度,重复上面的试验,证明塑化温度的可调可控。
    1. 吹气压力设定控制试验
    在规定范围内设定无菌空气压力,用1.6级精度的压力表检测设定的压力, 10min记录一次压力表读数,连续记录三次,查验压力表显示的压力波动值。合格后,调整设定压力,重复上面的试验,证明吹气压力的可调可控。
    1. 表面粗糙度试验
        用粗糙度测量仪检测。
    1. 熔封装置加热温度和时间控制试验
        在控制菜单中设定加热温度和加热时间值,用红外线测温仪测量加热板的温度变化,用秒表记录加热时间。
    1. 送盖装置导向、剔除试验
    负载试验时,目测查验。
    1. 废料收集试验
    负载运行时查验。
    1. 运行试验
        启动一体机空载运行2 h,目测运行状态,耳听杂音。
    1. 噪声试验
    负载试验现场,按GB/T 16769的规定测试噪声。
    1. 生产能力试验
    按标示的生产能力,用饮用水作为灌装药液负载运行,连续统计10min的产量,按式(1)计算实际生产能力,与标示的生产能力比较。
          q =  ×60 …………………………………………………………… (1)
    式中:q——实际生产能力:ml/瓶(袋)/h
          n——试验时间内的产量:瓶(袋)
          t——试验时间:min
    1. 安全保护功能试验
      1. 停机报警试验
    逐项模拟4.4.1所列情况,查验停机报警功能
    1. 紧急停机功能试验
    按急停按钮,观察是否停机。
    1. 吹气压力连锁控制试验
     设定气源压力低于设定值,按启动按钮,观察一体机能否启动。
    一体机运行时,将气源压力值调至低于设定值,观察是否停机。
    1. 塑化温度连锁控制试验
    设定塑化温度低于设定值,按启动按钮,观察一体机能否启动;
    一体机运行时,模拟塑化温度低于设定值是否停机,高于设定值是否报警。
    1. 模腔冷却水温度连锁控制试验
    模拟模腔冷却水温度高于设定值,观察是否报警。
    1. 塑料粒子输送量控制试验
    负载运行时,使料斗内的塑料粒子低于设定位,查验是否报警,无料时是否停机并报警。
    1. 送盖量控制试验
        负载运行时,使送盖装置内的物料量低于设定位,查验报警功能。
    1. 故障显示功能试验
    进行5.4.1~5.4.7试验时,逐项查验故障原因和位置显示功能。
    1. 制瓶(袋)、灌装、封口质量试验
    5.5.1 试验条件  
    1. 试验环境应符合《药品生产质量管理规范》规定的C级背景下的A级。制造厂采用自然环境。
    2. 气源压力:0.8MPa~1MPa;除油去水。制造厂使用自产压缩空气。
    3. 冷却介质:饮用水,温度不大于12℃,压力0.2MPa。
    4. 热源:电容量75 kW  380 V  50 Hz。
    5. 试验物料
      1. PE(聚乙烯):符合YY/T 0114-2008规定。
      2. PP(聚丙稀):符合YY/T 0242-2007规定。
      3. 容器规格:大容量注射剂:250ml,小容量液体制剂:10ml。
      4. 灌装液体: 注射用水。制造厂可用饮用水。
    6. 试验参数
      1. 塑化温度:PE 170℃;PP  190℃。
      2. 无菌空气压力:0.16 MPa。
      3. 模腔真空压力:控制在0.075MPa~0.085MPa范围内。
      4. 运行速度:标示生产能力。
    7. 试验程序
        接通电源,输入试验物料,启动一体机运行,先制瓶(袋)、不灌液运行20 min,其中随机抽取100件进行制瓶(袋)质量试验。然后制瓶(袋),灌液、封口运行10 min,随机抽取100件进行灌装质量试验。
    1. 制瓶(袋)、封口质量试验
      1. 目测未灌液样品外观质量。
      2. 在外观检查合格的样品中任取不少于5件(小容量样品取完整的一板),分别按子母线方向剪成四等份,并用千分尺分别测量每一等份离底部10mm、20mm的两个点壁厚,计算测点******与***小壁厚误差。
      3. 随机取灌液后的样品,放入-0.098 MPa的真空箱里,按正立、倒立、左右侧置各保压5 min,然后检查药液泄漏情况。
      4. 目测内封式塑料输液袋管口与盖的焊接质量,用精度0.02mm的深度尺测量管口与盖的中心距偏差。
      5. 小容量瓶(如塑料安瓿、滴眼剂瓶、口服液瓶)的其它性能对应YBB 00062002或YBB 00072002的相关规定检验。
      6. 大容量注射剂瓶的其它性能对应YBB 00012002或YBB 00022002的相关规定检验。
    2. 灌装质量试验 
    5.5.6.1 小容量注射剂(塑料安瓿)的装量按《中华人民共和国药典》(2015年版 四部)通则0102《注射剂》的规定检验。
    5.5.6.2 滴眼剂的装量按《中华人民共和国药典》(2015年版 四部)通则0105《眼用制剂》中“滴眼剂”的规定检验。
    5.5.6.3 小容量口服液的装量按《中华人民共和国药典》(2015年版 四部)通则0123《口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂》中“口服溶液剂”的规定检验。
    5.5.6.4 50ml以上大容量注射剂的装量按《中华人民共和国药典》(2015年版 四部)通则0942《******装量检查法》中的“容量法”检验。
    1. 合格率试验
    按式(1)计算合格率:
                                   A= %................................ (1)
    式中:
    A——合格率,%
    N——不合格品数,(制瓶(袋)、装量、封口的不合格品总数)
    1. 电气安全试验
      1. 电气系统的保护联结电路的连续性、绝缘电阻和耐压试验,应分别按GB 5226.1 -2008中18.2和GB/T 24342-2009中6.2,以及GB 5226.1 -2008中18.3和18.4的规定进行。
      2. 电气系统的按钮、指示灯和显示器、配线、标记、警告标志和参照代号,分别按GB 5226.1-2008中10.2、10.3、13.1.1、13.2.1、13.2.2、13.3、13.4.1和第16章的规定进行。

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